Comenzó a pintar en 1910, exactamente al comienzo de la revolución mexicana. El trabajo de Gómez Mayorga comprende una diversidad de temas, que pintó en más de mil óleos. Entre ellos los paisajes de la Sierra Nevada, una cadena montañosa formada por los volcanes Popocatepetl e Iztaccihuatl. Xochimilco es otra inspiración suya, un testimonio del reciente pasado de México que nunca más se verá.

Las flores y frutas de intensos colores e iluminaciones son otro de sus temas preferidos. Las flores que él pintaba son muy vívidas, como buganvillas u otras en los jardines de Xochimilco, o algunas puestas en jarrones de Talavera y en ollas de arcilla.

Capturó como nadie los misterios del mar, sus olas, sus tempestades y la luz del sol que aparece o se esconde, con esos colores efímeros que sólo se ven en la corta transición entre la noche y el día. Sus nubes abrazan todo las tonalidades, y su mayor genio se manifiesta indudablemente en su tormentoso cielo. Las iglesias eran un tema favorito de Guillermo Gomez Mayorga.

Junto con Joaquín Clausell, Gómez Mayorga está entre los pintores americanos que sintieron también el embrujo del Impresionismo.