Su educación de arte formal empezó en la Academia de Arte de Cincinnati en 1905 y permaneció allí hasta 1912, estudiando bajo Vincent Nowottny y Frank Duveneck. Particularmente cercano a su familia, Nuse iba a casa en los fines de semana a trabajar junto a su padre en la barbería. Conoció a su compañera de estudios Ellen Guthrie, con quien tenía mucho en común, y se casaron en 1911.

Roy Cleveland Nuse en su estudio

En 1915 obtuvo un trabajo de media jornada como profesor en la Escuela Beechwood cerca de Filadelfia, que le permitió asistir a la Pennsylvania Academy of the Fine Arts, que era entonces una de las más renombradas escuelas de arte de la nación. Como estudiante en la Academia de Pennsylvania desde 1915 a 1918, Nuse ganó todos los principales premios de alumnos: los premios Toppan y Thouron y dos becas de viaje Cresson para estudiar arte en Europa. Durante este tiempo trasladó a su creciente familia a vivir en una granja en el rural Bucks County. Entre 1917 y 1925 creó muchos cuadros grandes de figuras en paisajes, enfocados en la vida de la granja de esos tiempos y pintando a sus niños y extensa familia principalmente en escenas al aire libre.

En 1925 se le ofreció a Nuse un puesto como profesor en la Pennsylvania Academy of the Fine Arts, donde enseñó dibujo y pintura, clases con modelos y retrato hasta 1954. Ese mismo año la familia Nuse se mudó a Rushland, Pennsylvania, un pueblo pequeño con una estación de ferrocarril que le permitió a Nuse trasladarse fácilmente a Filadelfia en sus días de instrucción. Tres corrientes convergían en el valle de Rushland; estos arroyos, junto con muchas granjas cercanas se convirtieron en temas para muchos de los paisajes que Nuse pintó después de 1925. Aunque Roy Nuse vivió en Bucks County la mayor parte de su vida, rehuyó ser parte de la Escuela de New Hope, un grupo de artistas que seguían el liderazgo de William Langson Lathrop y estaban establecidos en el área escénica alrededor de New Hope, Pennsylvania, un pueblo pequeño en el Río de Delaware. Nuse conoció a muchos de los artistas del grupo, pero prefirió guardarse para sí y su familia. En la Pennsylvania Academy of the Fine Arts, Nuse fue primero alumno de Daniel Garber, después de 1925 se convirtió en su colega de instrucción y los dos se mantuvieron en contacto de vez en cuando.

Temprano en su carrera, Nuse expuso obras en competencias nacionales con jurado, y tuvo trabajos aceptados en la Galería de Arte Corcoran y en el  Art Instite de Chicago. Sin embargo, por los años treinta, como el Modernismo creció en popularidad, estaba teniendo poco éxito y dejó de presentarse a las muestras. Se amargó hacia el mundo del arte que no estaba interesado en artistas representativos, pero permaneció determinado a continuar pintando en su estilo Impresionista. Durante este periodo, Nuse fue conocido como retratista en el área de Filadelfia y recibió varios encargos para pintar a médicos y otros. Durante casi 60 años vivió y pintó en Bucks County, Pennsylvania, trabajando en un estilo Impresionista a plein-air. Sus seis niños fueron a menudo los temas de sus pinturas, pintados sobre todo en escenas rurales, al aire libre. Trabajando principalmente en óleos, pero también en pasteles, Nuse pintó paisajes, figuras en el paisaje, naturalezas muertas y retratos.

Tumba de Roy Cleveland Nuse

En 1954 Nuse escogió retirarse de la Pennsylvania Academy of the Fine Arts debido a cuestiones filosóficas, aunque sus alumnos le pidieron no hacerlo. Continuó enseñando privadamente en su casa, y muchos de sus estudiantes se consagraron a él. Nuse continuó enseñando y pintando, incluso encargos de retratos, en sus ochenta. Cuando Roy Nuse murió en 1975, les dejó un cuerpo sustancial de su trabajo a sus seis hijos. Aunque claramente vendió muchas pinturas a través de los años, nunca guardó archivos de ventas y no hay ninguna manera de estimar cuántos de sus trabajos están en colecciones privadas. Por razones que no son claras no quería tener nada que ver con distribuidores de arte,  prefiriendo vender él mismo sus obras. Obras suyas se encuentran en la colección permanente del Woodmere Art Museum, en la  Pennsylvania Academy of Fine Arts, Swarthmore College, Moravian College y Thomas Jefferson University.

Nuse fue influenciado por su maestro, Frank Duveneck cuyo "estilo Munich" retrataba personas pintorescas y la vida cotidiana. Disfrutó pintando temas familiares usando a sus propios seis niños, todos en su extensa familia, y los niños de sus amigos. Nuse fue descrito como un artista y maestro que "glorificó lo eterno". Él no prestó ninguna atención al movimiento de arte abstracto de moda en su tiempo. Se resistió a la intrusión de la tecnología, a saber el teléfono y la televisión. Nuse también tallaba sus propios marcos. Además de enseñar en la Academia, Nuse enseñó en una variedad de instituciones a lo largo de su vida incluyendo el Oberlin College, Beaver College (donde fue Director de Bellas Artes), y la Cincinnati Art Academy. 

Sus retratos son principalmente de miembros de su familia e incluyen a cada uno de sus muchos nietos desde que nacieron, y algunos vecinos íntimos. Empezando a una edad temprana y continuando tarde en su carrera, Nuse creó un grupo interesante de autorretratos. Un segundo grupo de pinturas figurativas incluía varios serie de figuras en escenas de paisajes, particularmente "niños en la cañada," qué él consideraba entre sus obras más importantes. El resto de las figuras en los paisajes incluye pinturas de su esposa y niños en jardines llenos de flores.